Талидомид

ПОИСК

Талидомид
    Во многих случаях стереоизомеры проявляют совершенно разную биологическую активность. В 60-е годы на фармацевтическом рынке Германии появилось новое снотворное средство талидомид, приобретшее впоследствии печальную известность.

Препарат, помимо основного снотворного действия, оказывал сильное тератогенное действие, вызывал ненормальное развитие плода у беременных женщин. При более детальном исследовании выяснилось, что из двух энантиомеров, составлявших коммерческий рацемический талидомид, тератогенным действием обладал только (5 )-изомер, а (Л)-форма обладала снотворным действием.

[c.313]
    При обсуждении важности хиральной чистоты лекарственных средств нельзя не упомянуть наиболее характерный пример препарата талидомид . Это лекарство было разработано в ФРГ в середине 1950-х годов в качестве успокаивающего (седативного) средства при беременности. Однако в 1961 г.

появились первые сообщения о серьезных проблемах, связанных с его применением. Были отмечены многочисленные случаи рождения детей с чрезвычайными дефектами у женщин, принимавших талидомид. [c.207]

    В 1979 г. немецкие химики разделили энантиомеры талидомида и показали, что отрицательные свойства имеет лишь 5-(-)-энантиомер.

Можно было бы рекомендовать применение чистого / -энантиомера, но в 1984 г. было показано, что оба энантиомера быстро взаимопревращаются при физиологических значениях pH. [c.207]

    Остается не установленной в судебном порядке степень виновности фирмы- производителя талидомида. Она решила без суда на основе моральных принципов оказать финансовую поддержку пострадавшим. Каким могло быть решение суда, не имеющего соответствующих законодательных установок, предсказать трудно, хотя эта проблема обсуждалась во многих странах. [c.116]

    Изучению токсических свойств потенциального лекарственного вещества уделяют в настоящее время самое серьезное внимание. Это в значительной мере удлиняет сроки от создания препарата в лаборатории до его массового производства и начала применения (до 7-10 лет).

К необходимости резкого ужесточения требований по детальному исследованию побочных эффектов потенциальных лекарственных веществ пришли в конце 1960-х годов, когда обнаружилось, что использование снотворного под названием “талидомид” беременными женщинами стало приводить к рождению детей с уродливыми органами. Это лекарственное вещество сразу попало под запрет, а его дополнительное изучение показало, что талидомид применяли в виде рацемата, т.е. смеси двух оптически активных энантиомеров, из которых (+)-К-энантиомер обладает снотворным действием и нетоксичен, а его (-)-8-форма вызывает тератогенность (врожденные уродства)  [c.11]

    Талидомид воспринимался как безопасное и хорошо переносимое лекарственное средство, и, несомненно, многие больные предпочитали его другим снотворным, но все его достоинства не могли оправдать вероятности риска, связанного с его применением. [c.115]

    Из снотворных препаратов заслуживает также упоминания талидомид, или контерган, печально известный своим терато- [c.312]

    Положение с лекарствами для лечения ряда заболеваний, однако, столь критическое, что даже после обнаружения всех отрицательных свойств талидомида это лекарство рекомендуется для лечения особо тяжелых форм проказы. [c.207]

    Талидомид (препарат, обладающий успокаивающим и снотворным действием, печально известный тем, что при приеме беременными он вызывал уродство плода) имеет структуру [c.882]

    Многочисленные лекарственные средства являются синтетическими рацемическими соединениями, полученными путем синтеза, и в такой форме и используются.

Во многих случаях это не вызывает каких-либо осложнений, тем не менее возможна и такая ситуация, когда один из двух энантиомеров является нежелательным компонентом.

Трагический пример такого рода — применение седативного и снотворного средства талидомида (рис. 1.5). Получивший ши- [c.15]

    Структура энантиомеров талидомида. [c.15]

    Тератогеном называется любое соединение, вызывающее какое-либо нарушение в соматических клетках развивающегося зародыша. (Если при этом не будут затронуты генеративные клетки, пострадает только организм зародыша, но не его потомство.

) Трагические последствия употребления талидомида (1960—1962 гг.) показали, сколь опасным может оказаться введение в практику нового препарата с недостаточно проверенными тератогенными свойствами.

Вот почему сейчас большинство лекарственных препаратов, а также пищевых добавок, косметических средств и т. п. подвергается проверке на тератогенные свойства.

Хотя это довольно сложная проблема и опасные носледствия были строго доказаны только на мелких животных, сульфаниламид следует относить к тератогенам. Роль тератогенов остается неясной, поскольку к их числу относятся также пенициллин, витамины А, D и Е, СОа, никотин и соли ртути. [c.355]

    Однако, 1997 году консультационный совет FDA по дерматологическим и офтальмологическим лекарствам обсудил проблему безопасного применения Талидомида. Члены комитета признали, что потенциально использование Талидомида могло бы быть полезным при многих патологических состояниях, но только с учетом всех данных, качающихся его тератогенности. [c.99]

    Ретроспективная сравнительная оценка 46 историй болезни свидетельствовала о том, что 41 женщина принимала талидомид между 4-й и 9-й неделей беременности, а из 300 женщин, родивших здоровых детей, ни одна не принимала препарат в этот период. [c.115]

    В Англии случай с талидомидом серьезно изучался медиками и учеными.

Комитетом по безопасности лекарственных средств было принято решение о том, что впредь ни один новый препарат не может быть допущен к использованию, пока группа экспертов, не зависимых от фармацевтической промышленности, не вынесет решение о его терапевтической ценности и не разрешит его для применения под контролем закона. [c.116]

    В 1960-1961 гг. было установлено, что при длительном применении талидомида развиваются гипотиреоз и периферические невриты.

Последние стали причиной ограничения применения препарата только в Европе, так как в США он не был разрешен к применению Управлением пищевых продуктов и лекарственных средств. Впоследствии были зарегистрированы летальные исходы и его производство было прекращено.

Тем не менее несколько детей после приема беременными талидомида родились и в США, так как препарат проходил испытания и в этой стране его назначали 1270 врачей 20771 больному, из них не менее чем 207 беременным.

Случаи талидомидовой фокомелии зарегистрированы так же в Австрии, Бельгии, Бразилии, Канаде, ГДР, Египте, Израиле, Ливане, Перу, Швеции, Швейцарии, хотя не во всех этих странах он был разрешен официально. [c.115]

    Весть о талидомидовой трагедии распространилась так быстро, что многие женщины, принимавшие препарат, узнали о риске еще не родив ребенка. Разумеется, не у всех женщин, принимавших талидомид в критический период (с 37-го по 45-й день от начала последней менструации), родились дети с этой патологией частота дефектов развития плода, видимо, не превышает 20 %. [c.116]

    Осуществите синтез талидомида применение которого в 60-х годах беременными женщинами стало причиной рождения уродов и калек [c.716]

    Органические перекиси, этиленимины, хлорэтиламины и др., ионизирующая радиация Талидомид [c.255]

    Несмотря на отсутствие каких бы то ни было других достоинств, талидомид очень широко назначали врачи, его продавали свободно без рецепта, он приобрел огромную популярность, стал западногерманской няней .

Его применяли в больницах, рекомендовали детям в качестве средства, помогающего адаптироваться к сложной обстановке, назначали в сочетании с другими препаратами как симптоматическое анальгетическое средство и в сочетании с противокашлевым и жаропонижающими Это позволяет понять затруднения больных и врачей при выяснении, кто из больных принимал талидомид, а кто не принимал. Возможно, некоторые женщины, зная об опасности его применения, о чем сообщалось в прессе, продолжали принимать его, поскольку он носил одно из фирменных названий или находился в составе сложных лекарственных форм. Публикации о тератогенном действии препарата не сопровождались упоминанием о его многочисленных фирменных названиях. В таких ситуациях различия в номенклатуре создают дополнительные сложности. [c.115]

    Ниже представлен синтез талидомида — транквилизатора и снотворпого, употребление которого в 60-х годах было причиной рождения уродов и калек. Напишите механизм реакций синтеза. [c.156]

    Рассмотрение в FDA проблемы реабилитации Талидомида тем более интересно, что по иронии судьбы именно эта организация в 1961 году сыграла решающую роль в его устранении с мирового фармацевтического рынка.

В последующие годы появились доказательства полезности применения Талидомида при волчаночной узловой эритеме, а также данные о его возможном терапевтическом потенциале при кахексии и афтозных язвах, обусловленных СПИДом, раке, отторжении трансплантантов и ряде других заболеваний и патологических состояний. В США многие больные СПИДом уже применяют этот препарат. [c.99]

    Вскоре стали поступать сообщения о рождении все новых детей с фокомелией. И несмотря на то, что ретроспективные исследования не обеспечивали абсолютно убедительных доказательств причинной связи патологии с талидомидом, было принято решение о его запрещении, тем более, что препарат не был жизненно важным.

Были организованы преспективные исследования в группах наблюдения в женских консультациях. Случилось худшее. Новое средство стало причиной сомой страшной трагедии за период короткой истории современной научной лекарственной терапии.

Многие дети, рожденные с фокомелией, умерли, но многие живут с деформациями конечностей, глаз, ушных раковин, сердца, желудочно-кишечной и мочевыводящей систем. [c.115]

    Талидомид в ФРГ применялся с 1956 г. под названием контергана, а в Англии с 1958 г. под названием диставала. Его использовали в качестве седативного и снотворного средства.

Основным преимуществом препарата было то, что при передозировке он не вызывал коматозного состояния, возможно, в связи с тем, что его элиминация была сбалансирована с абсорбцией. Жидкая лекарственная форма таким достоинством не обладала.

Твердая лекарственная форма не вызывала интоксикации, и у животных летальную дозу при использовании препарата внутрь установить не удалось. [c.115]

    В 1977 г. в Англии все еще продолжали раздаваться требования об официальном публичном расследовании талидомидовой трагедии.

Проблема была решена таким образом, что жертвы талидомида получили значительные суммы от компании, продававшей его.

Вряд ли официальный суд смог бы присудить больше даже в том случае, если бы производителя можно было обвинить в преступной небрежности, тем более что в данной ситуации исход был непредсказуем, [c.116]

    При создании новых лекарственных веществ, имеющих хи-ральные центры, следует иметь в виду, что различные энантиоме-ры могут обладать различным, и даже противоположным, биодействием. Выше уже приводился пример талидомида, (-1-)-Я-изомер которого является хорошим транквилизатором и снотворным, а (-)-8-энантиомер оказался тератогеном (см. разд. 1.2). [c.20]

    Поскольку несопряженные хромофоры могут рассматриваться как аддитивные, УФ-спектры сложных молекул иногда удается предсказать с помощью модельных соединений — более простых структур, содержащих те же самые хромофоры. Например, талидомид (успокаивающее средство) можно представить в виде совокутости двух более простых хромофоров. [c.535]

    Приведите схему его синтеза из аммиака, глутаминовой кислоты (табл. 37,1, стр. 1038) и фталевого ангидрида. Указание где расположена каждая из этих структурных единиц в талидомиде ) [c.882]

    Диоксин, который в результате катастрофы в Севезо стал всемирно известен, содержится в незначительных количествах в качестве трудно отделимого побочного продукта в препаратах 2,4,5-Т (трихлорфеноксиуксусной кислоты). 2,4,5-Т используется в ряде стран как гербицид и применялась американцами во Вьетнаме в качестве дефолианта.

Диоксин является, вероятно, самым смертельным из всех ядов, когда-либо созданных человеком. Если бы 100 г его попало в систему питьевого водоснабжения Нью-Йорка, этого было бы достаточно, чтобы уничтожить все 8-миллионное население города. Над Вьетнамом было распылено около 5 тонн диоксина. Диоксин в миллион раз более токсичен для утробного плода, чем талидомид.

Кроме того, он обладает канцерогенными свойствами. [c.99]

Источник: https://chem21.info/info/161208/

Готов искупить

Талидомид

В августе 2018 года американские исследователи предложили новое объяснение способности талидомида — «препарата-монстра», как его одно время называли — провоцировать тяжелые пороки развития у детей.

Она оказалась связана с действием на фактор транскрипции SALL4, играющий разнообразные роли в эмбриональном развитии, функционировании почек и развитии рака.

Но прежде чем углубиться в молекулярные механизмы, стоит вспомнить историю лекарства — она сама по себе заслуживает внимания.

«Чудо-лекарство»

Мир отходил от последствий Второй мировой войны. Психологическое состояние людей оставляло желать лучшего — неврозы и бессонница были обычным делом.

Соответствующим был и спрос на седативные и снотворные средства.

При этом единственными препаратами этой группы оставались барбитураты — токсичные, вызывающие тяжелую зависимость и смертельные при передозировке. Мир остро нуждался в альтернативе.

Альфа-фталимидоглутаримид — производное имида глутаминовой кислоты — разработали как седативное средство в швейцарской фармкомпании Ciba (сейчас она входит в концерн Novartis) в 1952 году.

После непродолжительного изучения новой молекулы ее не сочли перспективной и прекратили работу, сосредоточившись на другом снотворном — глютетимиде, который стал первым конкурентом барбитуратам на рынке седативных препаратов (как выяснилось впоследствии, ненамного лучшим).

Через два года фталимидоглутаримид синтезировали снова как побочный продукт при поиске противовирусных средств, на этот раз в немецкой компании Grünenthal, и запатентовали его.

Новую молекулу, название которой быстро сократилось до талидомида, тестировали по множеству разных показаний: как антигистаминный препарат, антиконвульсант, спазмолитик и даже местный анестетик, однако без особого успеха.

В итоге выяснилось, что он все же представляет собой неплохое седативное средство — малотоксичное и не вызывающее зависимости.

Испытав талидомид на нескольких видах животных (клинические испытания тогда не были обязательными и часто проводились в произвольной форме) и убедившись в его хорошей переносимости, представители Grünenthal начали раздавать бесплатные образцы препарата врачам и даже собственным сотрудникам.

В 1956 году лекарство начали продавать как седативное; вскоре выяснилось, что оно эффективно устраняет тошноту, в том числе у беременных.

Согласно представлениям того времени, ни одна лекарственная молекула не могла проникнуть через гематоплацентарный барьер (то есть от матери к плоду), поэтому женщинам, вынашивающим ребенка, делали назначения на общих основаниях.

В итоге компания вывела уже безрецептурный препарат на рынок под названием Contergan. Как утверждала реклама, «чудо-лекарство» спасало от бессонницы, тошноты, кашля, простуды и головной боли.

Действующее вещество начали добавлять в другие симптоматические средства, продаваемые без рецепта, в том числе для помощи при гипертензии, астме и мигрени.

Лицензии на препарат начали приобретать по всему миру: к концу 1950-х годов 14 фармкомпаний распространяли его в 46 странах.

Несмотря на многочисленные попытки, проникнуть на рынок США талидомиду не удалось.

Эксперт Управления по продуктам и лекарствам США (FDA) Фрэнсис Келси (Frances Kelsey) на основании случайных сообщений и отрывочных данных усомнилась в безопасности препарата и отказалась лицензировать его продажи в стране.

Впоследствии она станет второй в истории женщиной, получившей Президентскую премию за выдающуюся гражданскую службу; вручит награду Джон Кеннеди.

Как выяснилось, насторожилась Келси не напрасно. Уже в 1959 году стали появляться сообщения о случаях периферической нейропатии (поражении мелких нервов, которое проявляется покалыванием, жжением, болью, расстройствами чувствительности и тому подобным) у пациентов, длительно принимавших талидомид.

Поначалу компания-производитель отрицала связь заболевания с лекарством, однако в декабре 1960 года соответствующая публикация появилась в British Medical Journal. Вскоре после этого The Distillers Company, производившая препарат по лицензии, поместила на упаковку предупреждение, весной 1961 года то же сделала Grünenthal, талидомид вновь стали продавать по рецепту.

К этому времени от полинейропатии пострадали 40 тысяч человек в разных странах мира.

Примерно в одно время с публикацией о полинеропатии сразу несколько участников педиатрической конференции в Касселе сообщили о резко возросшей частоте рождения детей с тяжелыми дефектами конечностей — состоянием, известным как фокомелия (от др.-греч. φωκη — «морской котик» и μελος — «конечность»).

Оно может быть обусловлено генетической мутацией, но это случается чрезвычайно редко (например, при синдромах Окихиро, Холт-Орама, Робертса и некоторых других).

Недоразвитие конечностей часто сочеталось с врожденными пороками сердца и желудочно-кишечного тракта, деформациями глаз, почек, гениталий и ушей.

Гамбургский педиатр и генетик Видукинд Ленц (Widukind Lenz) заподозрил связь этих аномалий с приемом крайне популярного среди беременных талидомида. В ходе самостоятельного исследования он обнаружил два факта.

Во-первых, из 212 тысяч детей, появившихся на свет в Гамбурге с 1930 по 1955 год, только один родился с фокомелией. Во-вторых, 50 процентов матерей пострадавших детей сообщили о приеме талидомида в первом триместре беременности.

Реальное число таких женщин могло быть больше, поскольку, как уже упоминалось, вещество входило во многие комбинированные препараты. Результаты аналогичных наблюдений стали поступать с разных концов мира.

Связь была очевидной, и в ноябре 1961 года талидомид вывели с рынка. По оценкам, за время его применения во всем мире родились от 8 до 12 тысяч детей с фокомелией (из них 5-7 тысяч в Западной Германии), лишь 40-50 процентов из них выжили, хотя и остались глубокими инвалидами. В 1962 году Всемирная организация здравоохранения наложила на препарат официальный запрет.

Катастрофа привела к резкому ужесточению требований к производителям пищи, лекарств и косметики по доказательству эффективности и безопасности продукции перед получением разрешения на ее продажу.

К слову, в разработке первого подобного закона, принятого в 1962 году в США, приняла участие все та же Келси (которая в итоге проработала в FDA до 90-летнего возраста и прожила 101 год).

Аналогичные требования стали вводить и в других странах, что заложило фундамент того института лицензирования, основанного на многофазных доклинических, клинических и постмаркетинговых испытаниях, который существует сейчас.

Злополучный препарат, из-за которого все началось, казалось бы, навсегда ушел со сцены.

Не от тошноты

Несмотря на недавнюю трагедию, уже в 1964 году израильский дерматолог Яков Шескин (Jacob Sheskin) случайно нашел упаковку запрещенного препарата и назначил его пациенту с крайне болезненным кожным проявлением лепры (проказы) — лепрозной узловатой эритемой, из-за которой тот не мог спать и передвигаться.

Учитывая, что пациент фактически находился в терминальном состоянии, врач счел себя вправе использовать «последний шанс». К его удивлению, пациент проспал 20 часов, после чего смог подняться с постели без посторонней помощи.

Проведенные после этого многолетние контролируемые клинические испытания подтвердили высокую эффективность талидомида при этой форме лепры.

В итоге FDA в 1998 году зарегистрировала препарат для применения по этому показанию, однако обязала производителя — Celgene Corporation разработать и внедрить специальную «Систему обучения и безопасности прописывания талидомида» (STEPS) для врачей, фармацевтов и пациентов. Требования включали также регистрацию всех людей, получающих лекарство, чтобы полностью исключить его применение во время беременности.

Возобновленный интерес к препарату стал поводом для проведения исследований механизма его действия, в первую очередь терапевтического. Выяснилось, что он обладает иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, в частности, снижает выработку фактора некроза опухоли α — одного из ключевых медиаторов воспаления.

Показанная в ряде исследований высокая эффективность талидомида при терапии множественной миеломы (онкологического заболевания крови) выявила еще один механизм его действия — антиангиогенный.

Подавляя сигнальные пути основного фактора роста фибробластов (basic fibroblast growth factor, bFGF) и сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF), препарат препятствует формированию новых сосудов в тканях — процессу, без которого невозможен рост злокачественных новообразований.

Благодаря этим находкам круг официальных и неофициальных показаний к назначению талидомида значительно расширился: помимо уже упомянутых лепрозной узловатой эритемы и множественной миеломы его стали применять при туберкулезе, реакции отторжения трансплантата, ВИЧ-инфекции, разнообразных аутоиммунных и онкологических заболеваниях. Также были разработаны более прицельно действующие аналоги: леналидомид и помалидомид; вся группа препаратов получила название иммуномодуляторных имидов (immunomodulatory imide drugs, IMiDs).

В поиске мишеней

Механизмы тератогенного эффекта талидомида тем временем оставались менее изученными, хотя исследований на эту тему проводили немало (за первые 40 лет после трагедии было опубликовано более 2000 исследований на эту тему и высказано как минимум 30 гипотез).

В 2000 году вышла работа сотрудников Университета Айдахо, по мнению которых к фокомелии при приеме препарата имеют отношение антиангиогенные механизмы, но не те, что отвечают за противоопухолевое действие.

Речь идет о сигнальных путях инсулиноподобного фактора роста I (insulin- growth factor I, IGF-I) и фактора роста фибробластов 2 (fibroblast growth factor 2, FGF-2), которые активируют экспрессию субъединиц интегрина αv и β3.

Этот интегрин стимулирует ангиогенез в зачатке конечности, обеспечивая ее рост.

Талидомид или его метаболит предположительно связывается с богатыми гуанином и цитизином промоторами генов IGF-I и FGF-2, подавляя их сигнальные пути и, как следствие, препятствуя развитию конечностей. Авторы оговариваются, что действие препарата тканеспецифично, то есть к нему чувствительны не все ангиогенные механизмы.

Еще одну интересную гипотезу высказали в 2010 году исследователи из Токийского технологического института. Они идентифицировали белок цереблон, который формирует комплекс с E3 убиквитинлигазой, белком 1, связывающим поврежденную ДНК (DDB1), и куллином-4А.

Этот комплекс необходим для очистки клеток от отработанных структурных элементов, репарации ДНК, обеспечения клеточного цикла, сперматогенеза, кроветворения и, что важно в контексте этого материала, эмбрионального развития конечностей.

Как показали авторы работы, талидомид связывается с цереблоном, препятствуя формированию убиквитинлигазного комплекса. На протяжении почти 10 лет этот механизм считали основой тератогенного эффекта препарата.

Черные точки на схеме A — экспресия SALL4 у 10-дневного эмбриона

ncbi

Новая работа сотрудников Института рака Дэйна-Фарбер, опубликованная в журнале eLife, связывает действие IMiDs на плод с фактором транскрипции Sal-подобным белком 4 (SALL4), играющего одну из ключевых ролей в дифференцировке эмбриональных органов, а также влияющего на функции почек и участвующего в развитии рака.

Генетические дефекты SALL4 приводят к синдрому Окихиро, практически неотличимому от талидомидовой фокомелии. Научный коллектив изучил действие талидомида, леналидомида и помалидомида на человеческие стволовые клетки.

Выяснилось, что все эти препараты вызывают быструю (в течение четырех часов) деградацию SALL4 в клеточной культуре.

Учитывая предыдущие работы, пока сложно сказать, поставит ли это исследование точку в изучении механизма тератогенного действия талидомида (скорее всего, нет).

Однако только набрав достаточный массив знаний по этому вопросу, можно будет разработать его аналоги, обладающие максимальной безопасностью и эффективностью, а возможно, и научиться предсказывать потенциальную тератогенность других лекарственных средств.

Олег Лищук

Источник: https://nplus1.ru/material/2018/09/04/thalidomide

Талидомид (thalidomidum)

Талидомид

талидомид обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиангиогенным действием, однако механизм действия окончательно не установлен.

Иммунологические эффекты талидомида могут существенно варьировать в различных условиях, и, возможно, связаны с супрессией черезмерной выработки фактора некроза опухоли (TNF)-α и снижением модуляции адгезированных молекул поверхности отдельных клеток, вовлеченных в миграцию лейкоцитов.

Из-за быстрого взаимного превращения двух изомеров талидомида in vivo различия в терапевтических и неблагоприятных эффектах стираются в значительной степени. Примером этому является то, что R-талидомид обладает более выраженным седативным эффектом, чем его S-форма.

При однократном приеме дозы 100–300 мг фармакокинетика является линейной. При многократном приеме фармакокинетика близка к профилю однократного приема дозы.

Пероральный прием талидомида на протяжении 3 нед не приводит к изменению кинетики либо кумуляции препарата. Различные исследования отмечают большую индивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров.

Причинами таких различий могут быть сопутствующие заболевания ЖКТ и печени, а также время проведения анализа крови.

Абсорбция. Предполагается, что талидомид абсорбируется медленно и полностью в соответствии с моделью линейной пероральной абсорбции. Среднее время для достижения Tmax в плазме крови варьирует от 2,5 до 4,4 ч, а Cmax — от 1,15 до 3,47 г/мл.

Среднее значение AUC пропорционально дозе.

Распределение. Показатель распределения талидомида — 65 л при приеме дозы 200 мг.

Высокие конентрации талидомида отмечаются в ЖКТ, печени и почках. Неизвестно, проникает ли талидомид в сперму человека.

Среднее значение связывания с белками плазмы крови составляет 55% (R-изомер) и 66% (S-изомер).

Метаболизм/биотрансформация. Талидомид не подвергается значительной биотрансформации в печени, а скорее всего самопроизвольному неферментному гидролизу в плазме крови с образованием множественных метаболитов. Гидролиз в организме происходит равномерно.

Изучение метаболизма в микросомах человека показало, что талидомид не подвергается энзиматическому окислению ферментной системой цитохрома Р450.

Выведение. Средний T½ талидомида составляет от 4,6–18,9 ч в зависимости от суточной дозы. Почечный клиренс варьирует между 6,4 и 10,8 л/ч. Большая часть вещества гидролитического расщепления выводится с мочой.

Диета. Пища с высоким содержанием жиров приводит к увеличению времени всасывания на 0,5–1,5 ч. Наблюдается повышение среднего значения Сmax, снижение среднего значения AUC и замедление среднего значения Tmax.

дерматологические заболевания: узловатая эритема, болезнь Гансена, афтозный стоматит, ротовая афтозная язва, синдром Бехчета, хроническая кожная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, узловатая почесуха, рецидивирующая полиморфная эритема, актиническая почесуха, синдром Шегрена, ВИЧ-обусловленный синдром, связанная с ВИЧ диарея, саркома Капоши, саркоидоз, гистиоцитоз клеток Лангерганса, лимфоцитарная инфильтрация кожи Джесснера, гангренозная пиодермия, уремический зуд у гемодиализных пациентов, дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия.

Заболевания с высокими уровнями TNF-α: гомологичная болезнь, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, острые приступы рассеянного склероза, болезнь Крона, раковая кахексия, эндотоксический шок.

Аутоиммунные заболевания, различные злокачественные опухоли, включая множественную миелому и инфекционные заболевания (особенно туберкулез и СПИД).

Дальнейшими терапевтическими вариантами являются заживление ран, воспалительные заболевания, ИБС, болезнь периферических сосудов, инфаркт миокарда, регенерация кости, рост опухоли и развитие метастазов опухоли.

фактором, лимитирующим дозу при лечении талидомидом, является седативный эффект. В большинстве клинических исследований применяли начальную дозу 100–200 мг/сут. В течение 2 нед дозу повышали с 200 до 800 мг/сут, а в отдельных случаях применяли дозу 1200 мг/сут.

Низкие дозы талидомида — 25–100 мг/сут — эффективны при высокой чувствительности к препарату, а также в качестве поддерживающей терапии при определенных показаниях (например красная волчанка или множественная миелома).

Таблетки рекомендуется принимать перед сном ввиду седативного эффекта препарата.

талидомид противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью. Из-за установленного тератогенного эффекта даже прием единичной дозы талидомида противопоказан беременным, женщинам детородного возраста, а также кормящим грудью.

При отсутствии альтернативного лечения женщины детородного возраста могут проходить курс лечения талидомидом с обязательным применением контрацептивов.

Талидомид может привести к обострению токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса — Джонсона либо эксфолиативного дерматита и поэтому противопоказан при этих дерматологических заболеваниях.

наиболее часто отмечающиеся общие побочные реакции, связанные с применением талидомида: сонливость, головная боль, головокружение и сыпь. В дальнейшем применение талидомида может вызывать повышенную утомляемость, периферическую нейропатию, ортостатическую гипотензию, брадикардию, нейропению и увеличение вирусной нагрузки ВИЧ.

Тератогенность. Наиболее значительная токсичность талидомида проявляется в его тератогенности.

Риск тяжелых врожденных аномалий развития плода, первичной фокомелии или внутриутробной гибели плода очень высок в критический период беременности (промежуток между 35-м и 50-м днем после последней менструации).

Риск других потенциально тяжелых врожденных аномалий вне пределов данного промежутка неизвестен, но может быть значительным. Исходя из существующих данных, талидомид не следует принимать на протяжении всего периода беременности.

Нейропатия. Время проявления нейропатии непрогнозируемо, широко варьирует в зависимости от индивидуальной чувствительности. Нейропатия может развиться как после приема минимальной дозы — 3 г , так и после 1-го месяца лечения.

Основные субъективные симптомы: симметричная болевая парестезия, потеря чувствительности нижних конечностей, периферическая парестезия дистальных участков нижних конечностей, иногда с вовлечением большого пальца. Позднее могут возникнуть онемение, покалывание, боль или ощущение жжения в ногах или руках (периферическая нейропатия), гиперестезия, сдавливание, судороги, мышечная слабость.

Объективными признаками являются потеря поверхностной чувствительности в ногах при легком прикосновении и покалывание, в том числе — в области большого пальца и лодыжки.

У одного пациента с диагнозом рак молочной железы, проходящего курс лечения талидомидом, после аллогенной пересадки стволовых клеток крови наблюдалось развитие периоральной нейропатии.

ЦНС. Наблюдается седативный эффект, сонливость, головокружение, нарушение координации, смена настроения, депрессия, а также головная боль.

Тромбоэмболия. Несколько случаев тромбоэмболии описано у пациентов с множественной миеломой, принимавших талидомид в суточной дозе 100–200 мг в сочетании с химиотерапией дексаметазоном, а также у некоторых пациентов с дерматологическими заболеваниями.

Другие побочные эффекты: астения, снижение либидо, ксеростомия, алопеция, боль в животе, боль в области шеи, ригидность мышц шеи, боль в костях, тошнота, недомогание, повышение аппетита/увеличение массы тела, кардиоваскулярная токсичность с периферическими или глубокими отеками, запор, диарея, молочница, зубная боль, тремор, головокружение, фарингит, ринит, синусит, грибковый дерматит, поражение ногтей, кожная сыпь, сухость кожи, зуд, макулопапулезная экзантема и импотенция.

запрещается донорство крови и спермы во время лечения или через 12 нед после терапии талидомидом.

На протяжении лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.

Талидомид может вызвать сонливость, вялость и седативный эффект. Талидомид усиливает сонливость под действием алкоголя. Пациентам нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения препаратом и принимать лекарственные средства, которые могут вызвать сонливость, без предварительной консультации с врачом.

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом, который возникает во время лечения талидомидом. Обычно побочные эффекты проходят после снижения дозы или отмены препарата.

В некоторых случаях периферическая нейропатия носит необратимый характер, например, после приема в высоких дозах в течение длительного времени. Если предусмотрена длительная терапия талидомидом, необходимо контролировать в течение 6 мес эффективность нервной чувствительности.

Если такой контроль невозможен, то необходимо регулярное клиническое обследование.

Пациенты должны сообщить врачу о появлении покалывания, онемения или парестезии. Кроме того, пациентов следует регулярно опрашивать о появлении признаков или симптомов периферической нейропатии (онемение, покалывание или боль в руках и ногах). Если наблюдаются симптомы периферической нейропатии, следует регистрировать эти данные.

Если вызванная талидомидом нейропатия подтверждена во время лечения или после его прекращения, необходимо ограничить дальнейшее применение препарата. Лекарственные средства, которые, как известно, были связаны с нейропатией, следует применять с осторожностью у пациентов, которые лечатся талидомидом (например зальцитабин, диданозин и ставудин).

Талидомид может также потенциально ухудшить существующую нейропатию, поэтому его не следует применять у пациентов с клиническими признаками периферической нейропатии. Назначение препарата возможно только при условии, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Причинная связь между талидомидом и эпилептическим приступом допускается. Во время лечения талидомидом пациентов с наличием в анамнезе эпилептических припадков или предрасположенных к ним необходимо постоянное клиническое наблюдение для предупреждения острых эпилептических припадков.

Венозная тромбоэмболия — главное осложнение на фоне онкологических заболеваний. У пациентов, получающих талидомид, существует повышенный риск возникновения эмболии или тромбоза глубоких вен, особенно когда талидомид применяют в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном.

Пациентам с существующим риском появления тромбозов и получающим талидомид в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном следует назначать низкие дозы антикоагулянтов.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции за 1 мес до начала лечения талидомидом, во время лечения, а также на протяжении 3 мес после окончания лечения.

Надежная контрацепция (предпочтительним является использование двух надежных методов контрацепции одновременно) показана даже в случае бесплодия, кроме случаев гистерэктомии, а также при отсутствии у пациентки менструаций за последние 24 мес.

Перед началом лечения женщины детородного возраста должны провести тест на беременность. Первый тест необходимо пройти за 24 ч до начала лечения. Талидомид не должен назначаться женщинам детородного возраста до получения отрицательного результата теста на беременность.

После начала лечения тесты на беременность следует проводить ежемесячно у женщин с регулярным менструальным циклом и каждые 14 дней — женщинам с нерегулярным менструальным циклом. Тесты на беременность и консультации также следует проводить, если пациентка пропустила прием средств контрацепции, либо если появились нарушения менструального цикла.

В случае наступления беременности у пациентки во время лечения талидомидом его прием должен быть немедленно прекращен.

Талидомид не должен вводиться пациентам с токсическим эпидермальным некролизом. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ранее выявленным токсическим эпидермальным некролизом и проходивших лечение талидомидом число летальных исходов увеличилось.

Дети. Безопасность и эффективность применения талидомида у детей в возрасте до 12 лет не установлена, хотя исследования по применению талидомида у детей проводились.

В случае возникновения сонливости или повышенной утомляемости пациенту рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

талидомид усиливает седативное действие барбитуратов, алкоголя, хлорпромазина, резерпина, также эффекты опиоидных анальгетиков, бензодиазепинов и других анксиолитиков, снотворных, антидепрессантов с седативным эффектом, нейролептиков, антигистаминных препаратов с седативным эффектом, антигипертензивных препаратов центрального действия, баклофена.

Повышается риск возникновения периферической нейропатии при одновременном применении талидомида с зальцитабином, винкристином, ставудином, диданозином.

Повышается риск развития тромбоза и тромбоэмболических осложнений при одновременном применении талидомида с доксорубицином.

Повторные комбинации талидомида с глюкокортикоидами (дексаметазон) и цитотоксическими препаратами (цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин и этопозид) повышают риск тромбоза глубоких вен.

Одновременное применение талидомида с оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, не приводит к изменению концентрации талидомида в крови.

У 10 здоровых женщин изучались фармакокинетические профили норэтиндрона и этинилэстрадиола после введения одной дозы, которая содержала 1 мг норэтиндронацетата и 0,75 мг этинилэстрадиола. Как при комбинированном применении, так и при монотерапии талидомидом в равновесных концентрациях (200 мг) результаты были сходными.

Одновременное применение цитохром-P450-индуцирующих агентов, таких как лопинавир, невирапин, эфавиренц, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин с гормональными контрацептивными средствами может снизить эффективность последних. Таким образом, женщины репродуктивного возраста, которым необходимо лечение одним или несколькими из перечисленных средств, должны использовать два других эффективных метода контрацепции.

высокие дозы талидомида не вызывают потери координации или угнетения дыхания. Нет данных о летальных случаях при дозах до 14,4 г.

Дата добавления: 27.10.2019 г.

Торговые наименования

Источник: https://compendium.com.ua/akt/84/84352/thalidomidum/

Ошибка фармацевтов, которая стоила жизни тысячам младенцев – Технологии Onliner

Талидомид

Наверное, ни одна другая ошибка в современной медицине не может соперничать в масштабе драматических последствий с талидомидом.

У этого препарата был ряд побочных эффектов, из-за которых пострадали взрослые и, в куда большей степени, новорожденные: тысячи детей родились с врожденными дефектами, почти половина из них не дожила до своего первого дня рождения.

Талидомид стал настоящей социальной катастрофой, которая имела заметные последствия для фармацевтической отрасли.

В конце 1950-х годов талидомид как седативное средство на рынок Западной Германии вывела компания Chemie Grünenthal.

Но наибольшую популярность оно обрело среди беременных женщин как противорвотный препарат при утренней тошноте. Это был своеобразный приятный побочный эффект.

О более страшных эффектах, которые вскроются со временем, пока никто не знал. А потому в аптеках талидомид и препараты на его основе отпускали без рецепта врача.

Лекарство было относительно недорогим и довольно быстро завоевало популярность на немецком рынке. Каждый месяц с заводских мощностей фармацевтической компании Chemie Grünenthal сходило около 20 млн таблеток. Только в 1960 году было продано около 14,6 тонны препарата. Он же по лицензии со временем стал выпускаться в других европейских странах.

Талидомид описывали как небарбитуратный седативный препарат, который способен был погрузить пациента в глубокий сон без похмелья и риска развития зависимости. Это было явное маркетинговое преимущество лекарства по сравнению со снотворными препаратами первого поколения. Они нарушали структуру сна и при повторном применении вызывали развитие зависимости, сравнимой с наркотической.

Во время тестирования на грызунах среднюю летальную дозу препарата выявить не удалось, а потому талидомид считали вполне безопасным для человека. Создатели лекарства не провели тестирование на вредное тератогенное действие — нарушение эмбрионального развития. Простыми словами, талидомид не тестировали на беременных животных. На то были причины, но о них чуть ниже.

Акушер из Сиднея

Весной 1961 года в одном из сиднейских роддомов австралийский акушер Уильям Макбрайд принял ребенка с деформированными руками и проблемами внутренних органов.

Через несколько недель на руках врача оказались еще два новорожденных пациента с аналогичными отклонениями.

В декабре того же года в письме, опубликованном медицинским журналом The Lancet, доктор напишет, что все роженицы принимали талидомид, который он лично прописал им как антирвотное средство при утренней тошноте.

— В последнее время я заметил, что частота множественных тяжелых аномалий у детей от женщин, принимавших талидомид во время беременности, составляет почти 20%.

Врач отметил, что поражению подвергается костное развитие. В результате у новорожденных диагностируется полидактилия (лишние пальцы) и синдактилия (сросшиеся пальцы), наблюдается недостаточное развитие длинных костей.

Независимо от австралийского коллеги немецкий педиатр и генетик Видукинд Ленц описал несколько аналогичных случаев в Западной Германии. Подозрения о связи талидомида с детьми, имеющими врожденные пороки, были слишком сильны, и препарат начали запрещать.

Большинство аномалий развились в результате принятия беременными лекарства в период с 34 по 49 день после последнего менструального цикла. При этом достаточно было одной таблетки, чтобы риск развития аномалии у плода резко вырос.

Сложно подсчитать, сколько женщин за почти пять лет успели воспользоваться талидомидом.

Однако эпидемия врожденных дефектов, вызванная этим препаратом, на тот момент стала одной из крупнейших в истории, созданных руками самого человека.

По различным подсчетам талидомид стал причиной тяжелых аномалий у 8000—12 000 детей. Около 40% младенцев не доживали до своего первого дня рождения. Поступали сообщения о возросшем числе выкидышей в этот период.

Маленькая женщина против фармкомпании

Талидомид появился и в США, но в качестве транквилизатора. Массовому потребителю, и уж тем более без рецепта врача, он не был доступен.

Доктор медицины и фармаколог Фрэнсис Келси в те годы работала в управлении по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA).

Она лишь месяц как заступила на новую должность, когда ей на рассмотрение попал талидомид. Предполагалось, что это будет простой обзор снотворного, которое уже широко применялось в Европе и Канаде.

Никаких проблем у производителя с доступом препарата на рынок США не ожидалось.

Но Келси не стала полностью полагаться на опыт зарубежных коллег. Ее смутило отсутствие адекватных данных по токсичности и усвоению лекарства.

В 60-х годах прошлого века многие врачи были уверены в том, что плацентарный барьер полностью защищает плод беременной женщины от вреда. Этот барьер действительно регулирует проникновение различных веществ из крови матери в кровь ребенка и обратно. Однако ранние исследования Келси на животных продемонстрировали, что некоторые препараты могут все же проникнуть через эту защиту.

Но лицензиат талидомида в США соответствующих исследований на беременных животных не проводил: по крайней мере, в заявке на одобрение об этом не было ни слова. Да и в целом доктору приложенные документы о безопасности показались похожими больше на хвалебный отзыв. А потому Келси отклонила первоначальную заявку и затребовала более дотошных тестов.

Близился предновогодний сезон, когда продажи седативных значительно возрастали. Вместо дополнительных клинических испытаний фармацевты принялись названивать Келси и приходить к ней в кабинет с требованием одобрить препарат. Вслед за настойчивыми увещеваниями на стол специалиста ложились все новые и новые заявки на одобрение талидомида. Она прилежно их раз за разом отклоняла.

В это время по всему миру стали появляться сообщения о том, что лекарство может обладать неврологической токсичностью и вызывать периферический неврит — снижение или утрату чувствительности периферических нервов. Вскоре до США докатилось известие о негативном влиянии талидомида на развитие человеческого плода. Доступ препарату на американский рынок был окончательно закрыт.

В 1962 году за свою стойкую позицию Келси была удостоена президентской награды «За выдающуюся гражданскую службу». Получила она ее из рук Джона Кеннеди.

— Ее исключительный подход при оценке нового препарата на безопасность предотвратил огромную трагедию врожденных дефектов в США. Благодаря высоким способностям и непоколебимой уверенности в своем профессиональном решении она внесла выдающийся вклад в защиту американского народа, — заключил президент.

Во время своей дальнейшей работы в FDA женщина помогла сформировать законы о клинических испытаниях и о необходимости согласия пациентов при испытании лекарств.

Никто не виноват

Фармацевтическая компания Chemie Grünenthal по сей день утверждает, что тестирование талидомида соответствовало стандартам своего времени. Куда более важным был вопрос о том, когда именно производитель узнал о страшном побочном эффекте препарата и можно ли было предотвратить катастрофу? Но судебное расследование, которое длилось пять лет, так и не дало ответов.

В 1967 году государственный прокурор в Аахене в конце концов выдвинул обвинения в том, что по меньшей мере 5000 детей в Западной Германии были рождены с отклонениями и дефектами, а еще 5000 взрослых заболели нервными расстройствами.

Все эти годы обвинители изучали медицинские истории пострадавших. Директора и восемь других руководителей Chemie Grünenthal обвиняли в непредумышленном убийстве, нанесении тяжких телесных повреждений и нарушении фармацевтических законов страны.

Обвинительный акт занимал 972 страницы.

Как ни странно, ни один из обвиняемых, ни сама компания не были привлечены к ответственности за эту катастрофу.

Судебные слушания начались в 1968 году и длились больше двух лет. В прессе той поры по масштабу их сравнивали с Нюрнбергским процессом. За это время 120 свидетелей дали показания, были заслушаны 60 экспертов и зачитано более 2000 документов. Всего на разбирательство с учетом инфляции государство потратило около $13,6 млн.

Обвинители представляли интересы 400 истцов. Интересы фармацевтической компании защищали четыре десятка адвокатов. Судебные заседания проходили три раза в неделю, и в СМИ подсчитали, что решение будет вынесено не ранее чем через три года. Но они ошибались.

В декабре 1970 года девять обвиняемых покинули зал суда свободными людьми. С них сняли все обвинения.

Тысячи немецких семей, дети в которых не имели конечностей либо были обезображены из-за действия талидомида, вынуждены были согласиться на компенсационную схему от правительства Западной Германии и Chemie Grünenthal.

Последняя обязалась основать фонд на 100 млн марок (около $179,5 млн по нынешним меркам), из которого на протяжении долгих лет должны были поступать выплаты пострадавшим. Правда, выплаты начались лишь в 1972 году. И сперва они были нерегулярными и небольшими.

Как писали несколько лет назад британские СМИ, в архивах им удалось обнаружить вмешательство немецкого правительства в судебный процесс. За полгода до прекращения суда руководители Chemie Grünenthal встречались с министром здравоохранения. За этой встречей последовала еще одна, с привлечением четырех министерств.

Судя по всему, в кулуарах с политической элитой представители фармацевтической компании поставили условие: либо они выплачивают определенную компенсацию, либо по максимуму затягивают судебное разбирательство, а также апелляцию. В результате выплаты пострадавшим были бы отложены еще минимум на десять лет.

С решением суда по уголовному делу они были бы больше, но…

Формально уголовное преследование было прекращено, так как первоочередной задачей было не обвинить в трагедии несколько человек, а изменить систему производства и распространения лекарственных препаратов. Виновных в смерти тысяч детей не было.

Талидомид серьезно повлиял на отношение к тестированию лекарств. Впервые препарат продемонстрировал, что реакция на лекарственные средства у различных видов животных может проявляться по-разному.

Мыши, например, оказались куда менее чувствительны к талидомиду, чем приматы или кролики.

К тому же фармацевтические компании начали применять тестирование in vitro («в пробирке») — вне живого организма, а также увеличили число видов животных для проверки.

В европейских странах, а также в Азии, Австралии и Канаде до сих пор живут тысячи людей с увечьями, которые не позволяют им вести привычный нам образ жизни. Многие из пострадавших нуждаются в постоянном уходе и помощи. Компания Chemie Grünenthal лишь в 2012 году извинилась за то, что производила талидомид:

— Мы просим вас расценивать наше долгое молчание как признак молчаливого шока, который ваша судьба вызвала у нас. Мы узнали, как важно вести открытый диалог с пострадавшими. Мы бы хотели, чтобы этой трагедии не было.

Нынче талидомид снова используется в медицине — для лечения проказы и онкологии. Его применение находится под строгим надзором Всемирной организации здравоохранения.

Источник: https://tech.onliner.by/2019/05/11/talidomid

Мед-Центр Сердечко
Добавить комментарий